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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是抗癫痫口服药分子式中最应见的组成部分产品之一,约66%的待选抗癫痫口服药中含此组成部分。传统型镶嵌步一般依靠贵的缩合药剂学试剂,原子结构区域合理性较弱,后整理步有难度,且制造大量的药剂学废物物。体现时间间隔大部分要数小时内甚至会数天,变大时传质热传递限定非常明显。更是要格外重视在二级酰胺的镶嵌中,氨源的施用发生操控危险因素高、易影响油脂水解副体现等间题。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常便用DCC、HATU等缩合实验试剂,废物物多,社会性能和的环境友爱性不佳

2、氨源使用受限

气态氨的操作安全隐患,水硫酸铜溶液氨易从而导致溶解

3、反应效率低

无离子液体必要条件下发生反应相对比较缓慢,常需1-3天

4、放大生产困难

间断性釜式调大时分层与导热使用率变低,安全的风险分析增加

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该计划书采取制作的高压低压高温天气连续不断流现象器(最快200℃、50 bar),具备着以內的特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

探析进几步联系贝叶斯简化神经网络算法按照因素挑选,仅按照14组实验室,便在的温度、用时、氨当量等多维基本参数中知道了合理性整合。在139℃、20当量氨、存留用时30分鐘的因素下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化不良反应还原成率达98%,核磁成品率70%,且无显然副化合物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为多方位考察该方案的共通性,研究分析的团队对17种含杂环的甲酯底物实施了测试图片,包涵吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等普通疗效团。报告表面,许多底物在非合适條件下就可换取中档至最好的的劳动生成品率。的部分底物在不间断流條件下的劳动生成品率很明显远远超出传统文化院校代号流程。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

不同点于传统化分解途径,本策划方案还具有以內优点:

黄绿色快速:不用另加催化氧化剂或缩合制剂,从之源极大减少丢弃物;选择甲醇氨看作氮源,逃避油脂水解副生理反应。
时候升级:温度高直流电的条件大大减速反馈,将耗费从数天大幅度缩短至分钟的时间级。
稳定人工把控好:把控好系统通风,无色谱延误,温差与经济压力把控好精度,有点好所涉危险物品实验试剂或高电压情况的影响。
方便于扩大:经过“数增扩大”保持良好实验性室与制作情况完全一致,避免间断扩大的传质对流换热系数问题,控制低危险占比化制作。

该探究展现了接连流技术设备与贝叶斯智能化优化方案相组合在沈氏节能制作中的发展潜力,为最快、草绿色的酰胺镶嵌保证了新做法,也为有效的敏感官能团底物的高效率、安全转化率建立了新想法。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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